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卵巢过度刺激综合征（OHSS）是控制性促排卵（Controlled Ovarian Stimulation，COS）中常见的并发症之一。
研究发现，在体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）周期中，中重度OHSS的发生率约为15.3%～24.5%。
轻度OHSS多表现为卵巢增大、腹胀、恶心等不适，中重度OHSS可出现严重腹胀、呼吸困难、少尿、大量胸腹水、肝肾功能及血凝功能异常，严重时可危及生命。
研究表明，血清雌二醇（E2）和血管内皮生长因子（VEGF）在OHSS的病理生理中起着重要作用。来曲唑（Letrozole，LE）是第3代芳香化酶抑制剂，它可以竞争性地与细胞色素P450亚基结合抑制芳香化酶的活性，阻碍雄激素转化为雌激素。
随机对照实验（RCT）研究显示，在IVF/ICSI周期中，取卵后应用LE可以降低E2水平。许多研究表明，取卵后应用LE可以降低OHSS的发生，但也有研究认为取卵后使用LE虽然可降低E2水平但不能降低OHSS的发生。
本文旨在以Meta分析的方法探讨取卵后使用LE能否可以降低中重度OHSS的发生，为LE的临床应用提供依据。研究发表在《生殖医学杂志》2月刊！
01
主要研究结果
一、纳入文献的基本情况
本文共纳入5篇文献，其中3篇英文，2篇中文，共计671例OHSS高危患者。纳入文献的发表年份分布在2014至2019年，其中LE组320例，对照组351例，3项研究详细描述了随机方法，1项研究采用了盲法，其中4项为RCT研究，1项为前瞻性队列研究 （表1）。
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二、纳入研究的方法学质量评价
根据Cochrane Handbook 5.1.0 质量评价标准对RCT研究进行方法学质量评价，非随机的对照试验采用MINORS条目进行偏倚风险评价，获得纳入RCT文献的偏倚风险评估 （表2）和纳入非RCT文献的偏倚风险评估 （表3）。
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三、取卵后使用LE对中重度OHSS发生率的影响
纳入文献中的5项研究比较了LE组与对照组中重度OHSS发生率，共计671例患者，其中LE组320例患者，对照组351例患者。异质性分析结果显示：I 2=42%，P=0.14，提示不存在明显异质性，故采用固定效应模型进行效应量合并。Meta结果显示LE组中重度OHSS的发生率显著低于对照组 [OR=0.45，95%CI（0.31，0.65），P 0.0001] (图2)。
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四、敏感性分析和发表偏倚风险评估
1.敏感性分析：采用Stata 12.0软件进行敏感性分析，将非RCT文献Wang等的研究剔除后，对剩余RCT文献进行异质性分析结果显示 I 2=0.00%，P=0.71，提示无显著异质性，因此采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，[OR=0.45，95%CI（0.31，0.65），P 0.0001]结果稳定可信。将纳入文献逐个剔除后，结果均无显著差异，说明本研究纳入的文献敏感性低，结果稳定可信（图3）。
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2.发表偏倚分析：取卵后使用LE对降低中重度OHSS发生率进行发表偏倚评估， Egger分析显示P=0.309，因此纳入的研究不存在发表偏倚，漏斗图基本对称，没有明显的发表偏倚情况（图4）。
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02
讨论与结论
目前，降低OHSS的主要措施包括合理应用促排卵药物、采用促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）方案促排卵、使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)替代人绒毛膜促性腺激素（HCG）扳机、取消新鲜移植行全胚胎冻存等方法，但即便如此，仍然有少数患者在取卵后发生了OHSS，甚至是中重度OHSS。
对于取卵后因OHSS取消移植的患者，如何减轻患者的症状、尽快使病情得到缓解、避免严重并发症的发生是临床医生需重点关注的问题。
目前临床上主要应用增加胶体渗透压的药物来预防或治疗OHSS，如羟乙基淀粉和白蛋白等，但这些药物的疗效仍存在争议，且白蛋白价格昂贵，少数患者有发生过敏反应及传染病感染风险。
基于芳香化酶抑制剂减少雌激素产生的药理作用，LE不仅应用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者术后预防复发的治疗，在生殖领域中也常作为一线促排卵药物。近年来一些文献报道，COS取卵后通过LE治疗可以预防OHSS发生或减轻OHSS患者的临床症状。
本研究分析发现，采用长方案进行控制性促排卵时，OHSS高危人群于取卵后应用LE可以显著降低中重度OHSS的发生率[OR=0.45，95%CI=（0.31，0.65），P 0.0001]。
Wang等研究结果显示，取卵后使用LE 5 mg/d, 连续5 d不能降低OHSS的发生，可能是由于该研究未进行随机分组从而导致误差较大。LE降低OHSS的最佳有效剂量尚不明确。
一项回顾性研究发现，在HCG扳机日前1 d开始使用LE 2.5 mg/d至取卵前1 d停药，LE组OHSS发生率有降低的趋势，但无统计学意义。
本Meta分析纳入的5项研究中除1项研究对LE的使用剂量进行分组研究外，其余4项研究中LE的使用剂量均为5 mg/d。
He等研究发现，LE 7.5 mg/d是降低OHSS的最有效剂量。程昭霞等研究认为，取卵当天口服7.5 mg LE与注射醋酸西曲瑞克降低OHSS的作用相同。
目前，LE降低OHSS的作用机制尚不清楚。
Mai等认为LE可能通过溶解黄体使黄体期缩短、E2水平降低、同时通过降低VEGF的生物活性及血管内皮钙粘素水平、抑制VEGF受体磷酸化和下游信号转导、增加卵巢内雄激素水平影响黄体颗粒细胞的功能，进而降低OHSS的发生。
控制性促排卵过程中，HCG扳机日E2水平较高，循环中高水平E2使机体血液呈高凝状态及血栓形成的风险增高，促进OHSS的发生。
Garcia-Velasco等认为LE可能通过降低循环系统中的E2水平，减轻凝血或纤溶系统的不平衡，降低血栓形成风险及OHSS的发生。HCG虽然没有直接的血管活性作用，但在HCG的诱导下，通过黄体颗粒细胞内的脯氨酸羟化酶-2基因沉默和核因子-κB通路介导低氧诱导因子1α信号通路促进VEGF的表达，增加血管壁通透性从而促进OHSS的发生发展。
同时，Garvin等认为E2可以正向调节VEGF水平，高水平E2通过抑制亲吻素1受体的表达，并且与雌激素受体结合增加VEGF和一氧化氮水平，从而使血管壁通透性增加，促进OHSS的发生。由于文章数量和研究内容的局限性，本文无法对使用LE后VEGF水平进行分析。
He等认为取卵后应用LE降低VEGF水平，而Mai等则认为LE可以升高VEGF。LE是否通过VEGF或VEGF受体发挥作用目前尚不清楚。
本研究存在一定局限性，纳入的分析中有3项研究采用空白对照，1项研究采用安慰剂对照，1项研究使用阿司匹林为对照组，有研究认为阿司匹林能够降低OHSS的发生，可能会使Meta分析结果产生一定的偏倚，部分研究未对分配隐藏、设置双盲及盲法评价进行描述。
本Meta分析表明取卵后使用LE能降低患者中重度OHSS的发生率。由于本研究纳入文献的数量和质量有限，其最佳使用剂量和使用时间仍需国内外多中心、大样本、高质量的前瞻性随机对照试验来证实。
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文章来源：吴迪，曹玉蓉，代雯荣，翟军.取卵后使用来曲唑预防中重度卵巢过度刺激综合征的Meta分析[J].生殖医学杂志，2021,30(2):203-208.
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